化药合成界的珠穆朗玛峰，艾日布林在中国获批！

谁是当今世界上有机合成的“最强大牛”？毫无疑问，是大自然。谁又是当今化药合成界的珠穆朗玛峰？艾日布林，当之无愧！艾日布林分子结构有19个手性中心，其商业合成路线长达62步！

2019年7月17日，日本卫材株式会社在其官网宣布，中国国家药品监督管理局已批准卫材原研抗癌药甲磺酸艾立布林（海乐卫®）上市，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。

该批准基于304研究的结果，一项多中心、开放性、随机、平行对照的III期临床研究，旨在评价艾立布林和长春瑞滨对530例局部复发或转移性乳腺癌女性患者的疗效及安全性，此类患者既往已接受包括蒽环类和紫杉类在内的化疗方案。在这项研究中，根据独立影像学审查（HR: 0.80; 95% CI: 0.65-0.98; p<0.036）显示，与长春瑞滨对照治疗组相比，艾立布林治疗组的主要终点，即无进展生存期（PFS）实现了统计学显著的延长。

卫材将肿瘤领域定位为一个关键的治疗领域，旨在发现具有治愈癌症潜力的革命性新药物。自2018年11月以来，乐卫玛®在中国获批用于治疗未接受过全身治疗且患有不可切除肝细胞癌的患者。继艾立布林获批后，卫材将致力于付出更大努力以满足癌症患者及其家人以及医疗保健提供者的多样化需求，提高其福祉。

化药合成界的珠穆朗玛峰——艾日布林的前世今生

许多复杂的天然产物分子拥有极为神奇的药用效果，而普通化合物往往完全不能比拟。因此，化学家一直试图模仿大自然合成复杂分子的神奇能力，无数的团队都希望能得到某种天然产物的全合成路线，在制药工业中尤其如此。

上世纪六十年代，美国化学家从太平洋杉的树皮和木材中分离得到了紫杉醇粗提物。但由于太平洋杉中紫杉醇的含量极低，大约需要砍伐6棵树才能得到500毫克紫杉醇，这也就意味着单单是进行药物实验就要砍掉数百棵大树。为了保护紫杉树，合成界的研究人员开始对紫杉醇进行全合成。

红豆杉

1994年，两个研究组同时完成了该化合物的全合成，这两个史诗般的全合成路线都包括40步。后来发展出的半合成路线，终于使得该化合物能够商业化生产。其中用到了一种叫做10-脱乙酰基巴卡亭（10-deacetylbaccatin，10-DAB）的化合物，该化合物在红豆杉（Taxus baccata）属植物的枝叶中含量极高，可以避免对植物全株的破坏。佛罗里达州立大学的Robert Holton从10-DAB出发，设计了四步的合成路线，其中包括与β-内酰胺类的反应，而β-内酰胺类本身就需要几步来制备。1994年，紫杉醇的生产商百时美施贵宝公司购买了这个半合成路线，并使得紫杉醇很快成为一个“重磅”新药。2002年，他们改用植物细胞发酵直接生产紫杉醇。而紫杉醇也迅速很快成为一款重磅药物。

紫杉醇无疑是幸运的，并不是每种复杂的天然产物的合成都能像紫杉醇一样可以走捷径。即使是到了现在，化学合成依然是制约一些药效出众的药物商业化生产的主要因素。

海洋的馈赠：Halichondrin B

1986 年，日本科学家Hirata和Uemura从海绵 Halichondria okadai中分离出了一种只包含C、H、O原子的聚醚大环内脂类化合物。他们把这种结构极其复杂的天然产物命名为软海绵素B（Halichondrin B）。

美国国家癌症研究所基于60个癌细胞系对软海绵素B的活性进行了系统评价，发现软海绵素B具有极强的体外抗肿瘤活性。同时研究人员也发现软海绵素B的抗细胞增殖作用机制与抗微管蛋白类药物类似，但其生化机制却有些许不同。软海绵素B同样能够抑制微管蛋白的解聚作用，但结合位点和作用机制却和其他抑制剂有明显差异。

由于软海绵素B极强的抗肿瘤活性以及独特的作用机制，该化合物迅速引起了学术界和制药公司的关注。但每一吨海绵才能提取400 mg的软海绵素B，而仅临床开发就至少需要10 g。从海绵中提取软海绵素B已经不现实了，当时的科学家很快就想到了通过全合成来解决软海绵素B产量不足的问题。

然而，它的全合成看起来就像从海绵中提取一样“不靠谱”，因为软海绵素B的分子结构非常复杂，包含32个手性中心，这也就意味着软海绵素B有超过40亿个异构体。如此多的手性中心对合成路线设计、合成过程中的手性控制以及反应之后的纯化过程带来了非常大的障碍。

不过美国哈佛大学的Yoshito Kishi小组接受了这一挑战。该小组成员之一Frank Fang回忆到，他们在全合成中使用的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）偶联反应在整个路线中至关重要。“令我印象深刻的另一个特点是中间体结晶的重要性，”Fang补充说。通过重结晶，不仅能简化纯化步骤，还能避免使用昂贵且耗时的柱层析。1992年，他们首次报道了软海绵素B的全合成策略。利用几个NHK偶联反应，在多官能乙烯基卤化物和醛之间形成C-C键。这种看似毫无头绪的合成路线，长达47步。

软海绵素B的合成

图片来源：rsc.org

Eribulin（艾日布林）的问世

虽然Kishi实验室实现了软海绵素B的全合成，而且之后一些实验室也对软海绵素B的全合成策略进行了进一步优化。但很明显，由于合成难度大、成本过高，他们依然很难基于该合成策略进行软海绵素B的后续研发和商业化生产。

但实际上当时报道的软海绵素B全合成路线有一个很大的优势，那就是所采用的汇聚合成策略允许对每一个片段进行修饰，从而对该化合物构效关系的研究产生了重要的推动作用。

此时，日本卫材制药公司（Eisai）与Kishi合作研究软海绵素B的构效关系。

从药物化学的角度来看，软海绵素B大环内酯片段相比聚醚片段更有可能成为其抗癌活性的载体，因为大环内酯片段的功能基更为多样，而聚醚片段的结构却较为简单。这也就提示软海绵素结构的简化可能不会明显影响其抗肿瘤活性。

在研究软海绵素B的中间体时，研究人员发现，一种大环中间体的活性非常好。通过一系列的结构改进，Eribulin（Eisai将其商品名定为Halaven）最终脱颖而出，其合成步骤相对简单，且立体中心“仅仅”只有19个，而这也使得该化合物的异构体数目由40亿锐减到“仅仅”16,384个。。

艾日布林结构（Eribulin）

2010年11月15日，FDA批准艾日布林用于治疗治疗已经接受过至少2种转移性疾病化疗方案的转移性乳腺癌患者 (化疗方案应包括蒽环类或紫杉醇类药物),商品名称：Halaven。治疗转移性乳腺癌的化疗药物一般可以分为几种类型：微管抑制剂 (紫杉烷类，长春碱类以及埃博霉素类)，蒽环类药物，以及吉西他滨，氟尿嘧啶等抗代谢药物。

艾日布林商品Halaven

对于转移性乳腺癌患者来说，尽管这些化疗药物一开始的时候能够产生一定的治疗效果，但患者通常会对化疗药物产生耐药。因此艾日布林这种新的、非紫杉烷类的微管抑制剂的出现将会为这部分患者的治疗提供新的可能。

虽然艾日布林的化合物专利将于2019年6月19日到期，但放眼全球，开发艾日布林原料药或制剂的仿制药企业屈指可数，最主要的原因是艾日布林的工业化生产极其困难。

化药合成界的珠穆朗玛峰

相比软海绵素B，尽管经过改造之后的艾日布林的结构已经被极大简化，但分子结构中依然含有19个手性中心，合成非常困难。事实上，截至目前艾日布林依然被工业界视为采用纯化学合成方法生产的，结构最为复杂的非肽类药物，堪称化药合成界的珠穆朗玛峰。

早期药物研究阶段需要的化合物样品量不多，在这个阶段需要克服的困难是合成策略的可行性。由于艾日布林结构中的大环内酯结构框架与软海绵素B的大环内酯片段相同，因此艾日布林最初的合成策略完全是基于软海绵素B的全合成策略。但该合成方案却无法将化合物合成放大至克级别。

1998年，Fang加入Eisai，当时Eisai准备进一步对eribulin的合成进行优化，计划通过三个片段合成eribulin。Fang再次将NHK反应和重结晶用于其中的C14-C26片段的合成，最终达到了千克级的生产规模。eribulin的最终商业合成路线长达62步，这也在一定程度上推高了药价。在英国，一个21天的Halaven疗程，花费高达2000英镑。

尽管第二代的艾日布林合成策略满足了临床研究用药的需求，但如果要进行工业化生产依然需要对合成方案进行优化。在这个过程中需要解决的问题很多，比如如何减少色谱纯化步骤，如何优化关键反应的溶剂、反应温度、反应时间，从而更加高效地进行放大合成。而且由于艾日布林结构中的手性中心数量非常多，合成过程中的手性中心控制，手性异构体的定性定量分析都不是容易解决的问题。

Fang的团队也在想办法优化方法降低成本，2015年，他们以D-奎尼酸为原料合成了艾日布林的C14-C26片段，所有四个立体中心均来自单一手性源D-奎尼酸。虽然合成路线增加了7步但去掉了层析过程，这一改动可以让成本及废物生成“逆天地”降低80%（Angew. Chem., Int. Ed., 2015, 54, 5108）。

艾日布林的C14-C26片段逆合成分析

从国内的注册申报情况来看，除了卫材尚无任何一家国内药企的仿制药申报。目前全球范围内攻克艾日布林合成和工业生产难题的企业仅有恒瑞医药、博瑞生物医药等极少数的几家公司。

从软海绵素B的全合成，到结构改造得到艾日布林，再到艾日布林的工业化生产，学术界以及制药公司的科学家通过20多年的探索才将来源于海洋的天然产物变成了能够治疗癌症的药物。

艾日布林的成功上市体现了制药公司化学合成以及工业化生产所能够达到的新高度，也是一家制药企业技术能力和研发实力的绝对体现。在卫材之后，国内有哪家企业能够成功完成艾日布林的工业化生产，攀上化药合成界的珠穆朗玛峰？请大家拭目以待。（参考资料：X-MOL，医药魔方）

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